En una respuesta inmune normal, un tipo de glóbulo blanco conocido como células T es instruido por otro tipo de célula [VIDEO]inmune llamada célula presentadora de antígeno (APC) para expandir su número y mantenerse con vida.

Procedimientos de células

Los procedimientos de transferencia de células adoptivas imitan exactamente este proceso en un plato de cultivo al tomar las células T de los pacientes, multiplicarlas, a veces modificarlas genéticamente y luego devolverlas a los pacientes para que puedan, por ejemplo, localizar y destruir las células cancerosas. Sin embargo, estos procedimientos a menudo toman semanas para producir lotes de células T terapéuticas que son lo suficientemente grandes y reactivas para poder eliminar sus células diana.

Un equipo dirigido por David Mooney en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológica Inspirada de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson (SEAS) informa ahora en Nature Biotechnology un método alternativo de expansión de células T basado en materiales que podría ayudar a superar estos obstáculos Con un andamiaje biomaterial APC-mimético , los investigadores lograron una mayor expansión de células T primarias de ratón y humanas que con los métodos existentes; y demostraron el potencial del abordaje en un modelo de linfoma de ratón tratado con células T que expresan el receptor de antígeno quimérico (células CAR-T) que se diseñan para el inicio y destruyen las células de linfoma .

"Nuestro enfoque imita de cerca cómo las APC presentan sus señales estimulantes a las células T primarias en su membrana externa y cómo liberan factores solubles que mejoran la supervivencia de las células T.

Como resultado, logramos una expansión mucho más rápida y mayor. Al variar las composiciones de lípidos, señales y factores difusibles en los andamios, diseñamos una plataforma muy versátil y flexible que puede usarse para amplificar poblaciones de células T específicas a partir de muestras de sangre, y que podría implementarse en terapias existentes como terapias de células CAR-T, "dijo Mooney, Ph.D., miembro de la Facultad de base en el Instituto Wyss y líder de su plataforma de inmunomateriales. Mooney es también el Profesor de Bioingeniería Robert P. Pinkas en SEAS.

Para diseñar un andamiaje APC-mimético

El equipo primero cargó pequeñas barras de sílice mesoporosas (MSR) con Interleucina 2 (IL-2) ¬- un factor producido por APC que prolonga la supervivencia de las células T asociadas. Luego se recubrieron los MSR con lípidos que formaban una delgada capa lipídica soportada (SLB), que se asemeja a la membrana externa de APC y que luego los investigadores funcionalizaron con un par de anticuerpos estimulantes de células T que permanecen móviles en la capa de lípidos y pueden unirse a moléculas receptoras / correceptoras en la superficie de las células T.

En el medio de cultivo, los andamios tridimensionales se forman espontáneamente mediante el asentamiento y el apilamiento aleatorio de las varillas, formando poros lo suficientemente grandes como para permitir la entrada, el movimiento y la acumulación de células T, lo que les indica que se multipliquen.

En una serie de comparaciones paralelas, el equipo de Mooney demostró que los andamios de APC-miméticos se desempeñaron mejor que los métodos que involucran perlas de expansión disponibles en el mercado (Dynabeads), que actualmente se usan en enfoques de transferencia de células adoptivas clínicas. "En una dosis única, los andamios APC-miméticos condujeron a una expansión de dos a diez veces mayor de células T primarias de ratón y humanas que Dynabeads. Como otra ventaja, los andamios miméticos de APC nos permitieron ajustar las proporciones de subpoblaciones de células T con diferentes roles en las respuestas inmunes deseadas, que en el futuro podrían aumentar su funcionalidad ", dijo David Zhang, el segundo autor del estudio y un estudiante graduado que trabaja con Mooney.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores demostraron la utilidad de su plataforma de expansión de células T en un modelo terapéutico. "Motivados por recientes avances en terapias de células CAR-T, demostramos que un producto específico de células CAR-T expandido con un andamiaje APC-mimético podría facilitar el tratamiento de un modelo murino de cáncer de linfoma humano", dijo el primer autor Alexander Cheung, Ph. .D., Quien comenzó el proyecto en el equipo de Mooney y ahora es científico en UNUM Therapeutics en Cambridge, Massachusetts. Un andamiaje APC-mimético que fue diseñado para activar un tipo específico de célula CAR-T fue capaz de generar un mayor número de células T modificadas durante periodos de cultivo más largos que las perlas de expansión diseñadas análogamente, y las células resultantes fueron igualmente efectivas en matar al células de linfoma en los ratones.

Después de usar con éxito el material para expandir todas las células T presentes en una muestra, el equipo demostró que los andamios APC-miméticos también se podrían usar para expandir los clones de células T antígeno-específicas de una mezcla más compleja de células. Dichos clones de células T son desarrollados constantemente por el sistema inmune para reconocer pequeños péptidos específicos contenidos en proteínas extrañas. Para este objetivo, los investigadores incorporar moléculas en los andamios que se conocen como el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y que presentaban pequeños péptidos derivados de proteínas [VIDEO]virales a T células .

"Basado también en estudios en los que demostramos que los andamios de APC-miméticos también tienen un potencial superior para enriquecer y expandir específicamente subpoblaciones de células T raras de la sangre, creemos firmemente que creamos una tecnología de plataforma efectiva que podría facilitar inmunoterapias de precisión más efectivas, "dijo Cheung.

"Los andamios bioinspirados activadores de células T desarrollados por la Plataforma de inmunomateriales del Instituto Wyss podrían acelerar el éxito de muchos enfoques inmunoterapéuticos en la clínica, con un impacto que salve vidas en una amplia gama de pacientes, además de avanzar en la medicina personalizada", dijo el Instituto Wyss. Director fundador Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en HMS y el Programa de Biología Vascular en el Hospital Infantil de Boston, así como Profesor de Bioingeniería en SEAS.